melanoma malignum I.pdf

Melanoma rnalignum (część I) - epidemiologia i etiopatogeneza Malignant melanoma (part 1) - epidemiology and etiopathogenesis Aleksandra Kaszuba, Robert A. Schwartz*, Ewa Trznadel-Budźko, Grażyna Dobrska- Drobnik, Michał Seneczko z Kliniki Dermatologicznej IMWiF WAM w Lodzi Kierownik Kliniki: prof. dr hab. n. med. Andrzej Kaszuba *z University of Medicine & Dentistry of New Jersey, New Jersey Medical School, New Jersey, USA Kierownik: Robert A. Schwartz M.D., M.P.H. Streszczenie Zapadalność na raki skóry (zarówno czerniaka, jak i nieczemiakowe raki skóry) cały czas zwiększa się w alarmującym tempie: Śmiertelność zwiększa się również, jednak znacznie wolniej. Rocznie na całym świecie notuje się około 92 000 nowych przypadków czerniaka i 2 700 000 nieczerniakowych raków skory. Czerniak jest potencjalnie śmiertelnym nowotworem skóry. Jest główną przyczyną zgonów spowodowanych chorobami skóry. Patogeneza czerniaka jest bardzo złożona i nie do końca całkowicie poznana. Ekspozycja na światło słoneczne, szczególnie przerywana i powodująca poparzenie, wydaje się być głównym czynnikiem w rozwoju pierwotnego czerniaka skóry. W ostatnich latach duży nacisk kładzie się na podatność genetyczną w rozwoju czerniaka. Poza tym inne czynniki, takie jak fototyp skóry, immunosupresja, HPV i retrowirusy, czynniki hormonalne i chemiczne także odgrywają rolę w rozwoju i progresji czerniaka. Jednak dokładny udział wymienionych czynników w rozwoju pierwotnego czerniaka skóry wymaga dalszych badan. Słowa kluczowe: czerniak, epidemiologia, etiopntogencza: czynniki wewnętrzne i środowiskowe i.tlo genetyczne, fenotyp, czynniki hormonalne, promieniowanie ultrafioletowe, wirusy, związki chemiczne). Summary Incidence of skin cancer (both melanoma and non-melanoma) continues to grow at an alarming ratę. Mortality is also inere-asir.g, but less rapidly. It is estimated that 92.C00 new cases of melanoma and 2.750.000 cases ot nonmelanocytic skin cancer cecur worldwide each year. Malignant melanoma (MM) is a potentially fatal skin cancer. It is the main cause of death from skin cisorders. The pathogenesis of MM is very complex and nut entirely defined. Exposure to ultraviciet radiation, especially intermit-ten; and causing sunburn appears to be the pnmary causai agent in the development of cutaneous melanoma. In recent years much emphasis has been given to genetic susceptibility to melanoma. Besides other agents, including: skin type, immunosuppres-sion, HPV and retroviruses, hormonal facters and chemicals may also play a role in melanoma development and progression. However the precise contribution of the above factors to the deve!opment of primary cutaneous melanoma skin cancer requires 'urther definition. Kcy words: malignant melanoma, epidemiology, etiopathogenesis: intrinsic and einironmental factors (genetic background, phenotvpc, hormonal factors, ultraviolet radiation, viruses, chemicals). Czerniak (Melanoma rnalignum - MM) - jest to naizło-J 'iVvszy nowotwór skóry, wywodzący się z melanocytów zna-: >uon barwnikowych lub skóry nie zmienionej. Powstaje naj-prawdi '.lodobniej w wyniku ich nadmiernej stymulacji pod opływem działania promieniowania ultrafioletowego i daje w czesne przerzuty zarówno drogą naczyń chłonnych, jak : krwionośnych. Częstość zachorowań na raki skóry oraz śmiertelność z ich powodu wzrasta znacznie w ostatnich latach na całym świe-ue (23). Wczesne wykrywanie tych guzów, w okresie kiedy m °gą być jeszcze całkowicie wyleczalne, jest obowiązkiem Wszystkich lekarzy, przede wszystkim jednak dermatologów 'lekarzy podstawowej opieki zdrowotnej. Czerniak jest przyczyną niemal 15'vc zgonów spowodowanych nowotworami złośliwymi skóry (30). Obecnie notuje sie rocznic na całym świecie 92 000 nowych przypadków czerniaka i 2 750 000 nowych przypadków niemelanocytowych raków skóry (l). Zapadalność na nowotwory skóry waha się znacznie w różnych krajach, od niskich wskaźników wśród populacji azjatyckiej do bardzo wysokich wśród białych mieszkańców Australii. Zachorowalność na czerniaka skóry wzrasta stale wśród białej populacji od 3 do 1% rocznie przez, ostatnie 30 lat (1). Wzrost zachorowali jest najprawdopodobniej wynikiem zwiększonej i wcześniejszej wykrywalności. U ludzi rasy białej zapadalność na czerniaka wzrasta w sposób dramatyczny w miarę przesuwania się miejsca zamieszkania

w kierunku równika. Dotyczy to zwłaszcza białej populacji zamieszkującej Australię (głównie stan Qucensland), gdzie notuje się najwyższy wzrost zachorowalności, wynoszący ok, 40 przypadków na 100 tys. mieszkańców, oraz USA (przede wszystkim Kalifornia, Floryda, Hawaje). W USA przeciętny wskaźnik zachorowalności podwaja! się co 15 lat od 1930 r., po czym od 1980 r. zaczął maleć. W Queensland powszechna oświata zdrowotna i właściwe przygotowanie personelu medycznego doprowadziły do niemal S0& wyleczalności czerniaka. Wysoki wzrost zachorowań na czerniaka dotyczy też ludności żydowskiej w Izraelu (około 11%) i ludności białej w Nowej Zelandii (około 7%). Wśród ludności afrykańskiej i azjatyckiej natomiast zachorowalność zmniejsza się (41). W Europie zapadalność na czerniaka skóry zmniejsza się w kierunku południowym, co wynika z ciemniejszego koloru skóry mieszkańców basenu Morza Śródziemnego (24). W bajach północnej Europy wzrost zapadalność na czerniaka wynosi około 6%. Wśród populacji o jasnej karnacji krajów uprzemysłowionych liczba melanoma maligmim podwaja się co każde 10 do 20 lat. Każdego roku. w samej tylko Belgii notuje się około 1000 nowych przypadków czerniaka i od 15 do 20 000 nowych zachorowań na raka podstawnokomórkowe-go (BCC) i kolczystokomórkowego (SCC) (3). Większą zapadalność na czerniaka ujawniono również wśród mieszkańców Szwajcarii i austriackiego Tyrolu. Głównymi przyczynami są zależne od wysokości większe narażenie na promieniowanie ultrafioletowe oraz uprawianie sportów wysokogórskich (np. wspinaczki) przez mieszkańców tych okolic (24). Największą jednak zachorowalność na czerniaka wśród mieszkańców Europy stwierdza się w Norwegii (7). W Polsce w 1996 roku czerniaka rozpoznano u 1425 osób, w tym u 820 kobiet i 605 mężczyzn. W latach 1963-1996 obserwo wano stały wzrost współczynnika umieralności z powodu czerniaka skóry w Polsce (40). W 1996 roku zgłoszono Sil zgonów, w tym 402 mężczyzn i 409 kobiet (40). Liczba zachorowań powiększa się w naszym kraju o 9-10% rocznie i jest to najwyższy wskaźnik wśród rejestrowanych nowotworów złośliwych (2). Zarówno w Europie, jak i Ameryce Północnej wzrost zachorowań jest w dużym stopniu związany z narastającą od końca II wojny światowej tendencją do podróżowania i intensywnego opalania się (3). Wysokie zagrożenie czerniakiem obserwuje się zarówno u kobiet, jak i u mężczyzn (40). Śmiertelność natomiast jest wyższa wśród mężczyzn. Wynika to z mniej korzystnej lokalizacji guzów, powodującej ich późniejszą wykrywalność oraz predyspozycji do rozwoju bardziej agresywnych form. Częstszemu występowaniu czerniaków sprzyjają również starzenie się społeczeństw i zmiany zwyrodnieniowe wieku starczego (40). Chociaż śmiertelność spowodowana czerniakiem znacząco wzrosła w latach 1940-1990. to wskaźnik wzrostu śmiertelności pozostaje niższy od wskaźnika zapadalności na ten nowotwór (21). Jest to wynikiem lepszej diagnostyki, wcześniejszego leczenia oraz prowadzenia na szeroką skalę publicznych kampanii edukacyjnych (21). Czerniak wywodzi się z melanocytów ulegających złośliwej transformacji. Złożony mechanizm tego procesu pozostaje nadal nie wyjaśniony. Chociaż rola promieniowania ultrafioletowego (UV) w patogenezie nieczerniakowych raków skóry (NRS) została udowodniona, to dokładniejszy wplyw promieniowania UV na rozwój pierwotnego czerniaka skóry wymaga dalszych badań (31). Promieniowanie ultrafioletowe stanowi 1% promieniowania słonecznego. Składa się z UV próżniowego, o długości fali 10-200 nm, nie powodującego istotnych dla zdrowia efektów, oraz z UVA. UVB i UVC. Naj- bardziej mutagenna frakcja, UVB, jest pochłaniana przez DNA, powodując dysregulację genów tkankowych, liczne mutacje i ewentualną transformację nowotworową komórek UV doprowadza do tworzenia w obrębie DNA tzw. fotopro-duktów, tj. cykłobutanowych dimerów pirymidyny, które w warunkach prawidłowych są wycinane, m.in. enzymatycznie przy udziale systemu NER (nucleoiide exccision repair). Brak bądź defekt mechanizmów naprawczych powoduje mutacje w genach regulujących wzrost i różnicowanie komórek, tj. w proonkogenach (c-myc, c-fos, ras itd.). Udowodniono, ze nadmierna ekspresja genu c-myc odgrywa istotną rolę w genezie melanoma oraz w rozwoju licznych przerzutowych czerniaków (4). Mutacje zachodzą również w obrębie genów supresorowych. które tracą wówczas właściwości hamujące rozwój guza. Najbardziej znane są mutacje onkogenu ras oraz genu supresorowego p53. umiejscowionego na krótkim ra- mieniu chromosomu 17, odgrywające rolę w patogenezie nie- czerniakowych raków skóry, rzadziej natomiast wykrywane w czerniaku (18). Do tej pory nie zidentyfikowano dokładnie tzw. krytycznego molekularnego celu dla promieniowania ul- trafioletowego indukującego rozwój czerniaka. Nieprawidłową ekspresję genu p53 stwierdza się w około 20-40% przypadków pierwotnych czerniaków (37). Udowodniono, że za czerniakiem wykazującym nieprawidłową ekspresję genu p53 mogą świadczyć następujące cechy: niemożność opalania się, nieczerniakowy rak skóry w wywiadzie, umiejscowienie czerniaka na głowie, szyi lub kończynach dolnych. Takie czynniki, jak duża ilość znamion barwnikowych oraz skłonność do tworzenia się piegów są silniej związane z czerniakami nie wykazującymi mutacji genu p53. Podsumowując, czynniki determinujące nieprawidłową ekspresję genu p53 lub jej brak w czerniakach są niezależne i wzajemnie się uzupełniają. Czerniaki ze zmutowaną formą genu p53 występują u osób wykazujących nadwrażliwość na światło słoneczne oraz długo przebywających na słońcu. U osób z czerniakami bez mutacji genu p53 stwierdza się swoiste markery fenotypowe warunkujące proliferację melanocytów (37). Postuluje to za istnieniem co najmniej dwóch niezależnych dróg w patogenezie czerniaka. Z jednej suony dużą rolę odgrywa indukcja środowiskowa i zwiększona ekspresja genu p53, z drugiej strony natomiast niestabilność komórek barwnikowych (37). Green udowodnił, że istnieje zależna od lokalizacji wrażliwość melanocytów na transformację (3S). Melanocyty o mniejszej stabilności, znajdujące się głównie na tułowiu, a w szczególności w znamionach barwnikowych, szybko ulegają mutacji po okresowym intensywnym napromieniowaniu. Natomiast w miejscach stabilnych melanocytów, np. na twarzy, czerniak związany jest z przewlekłą dawką promieniowania UVB. UVB stymuluje onkogenną transformację naskórkowych melanocytów oraz jest immunosupresorem (33). Światło słoneczne działa supresyjnie na odpowiedź immunologiczną ustroju. Jednak mechanizm nie jest całkowicie jasny. Opisano

rolę cytokin wydzielanych przez napromieniowane komórki naskórka. Ostatecznie cytokiny te wpływają niekorzystnie na funkcję komórek prezentujących antygen. Jedną z konsekwencji narażenia na promieniowanie UV jest zaburzenie wytwarzania IL-2 przez komórki dendrytyczne węzłów chłonnych, co powoduje nieprawidłową funkcję układu immunologicznego (33). Stopień pigmentacji skóry zależy od typu melaniny i decyduje o ,,odpowiedzi" skóry na działanie promieniowania ultrafioletowego, a w konsekwencji o ryzyku rozwoju raków skóry. W ciągu ustatnich lat zidentyfikowano kilka genów związanych z melanogenezą (27), między innymi gen MCIR odpowiedzialny za produkcję barwnika skóry - melaniny. Istniejące dwa warianty tego genu: eu- i feomelaninowy determinują podatnos'ć skóry na szkodliwe działanie ultrafioletu. Brązowo-czarny barwnik - eumelanina - zmniejsza wrażliwość skóry na ekspozycję słoneczną. Występuje u osób o ciemnej karnacji, ciemnych włosach i oczach. Zmniejsza ryzyko uszkodzeń skóry pod wpływem UV. Żółto-czerwonobrązowa feomeianina, charakterystyczna dla osób rudych z jasną skórą, ma znacznie słabsze działanie zabezpieczające przed UV Promienie przenikając głębiej powodują tworzenie się karci-nogennych wolnych rodników tlenowych oraz tlenowych oraz tlenu singletowego (20), które zwiększają ryzyko uszkodzenia skóry. Stosunek eumelaniny do feomelaniny jest kontrolowany przez hormon MSH (melanocyte sumulating hormonu), działający poprzez MCIR. U osób z feomelaninowym wariantem genu MCIR obserwuje się czterokrotnie większe ryzyko rozwoju czerniaka. MCIR jest głównym czynnikiem warunkującym wrażliwos'ć skóry na promieniowanie UV oraz genetycznym czynnikiem ryzyka rozwoju czerniakowwch i nieczerniakowych raków skóry (26. 27). Obecnie wykryto gen CDK4, który również odgrywa role w rozwoju czerniaka. Białko cykliczne D łączy się z CDK4 tworząc kompleks przyspieszający przejs'cie komórek przez fazę Gl cvklu komórkowego. W prawidłowych warunkach podczas tej fazy odbywa się reperacja DNA uszkodzonego pronueniowaniem ultrafioletowym, jonizującym czy cytostatykami, za co odpowiada białko pi6 hamujące aktywność kompleksu CDK4-cv-khna. Gen CDK4 pozwala natomiast przejs'ć komórkom fazę Gl i proliferować, potencjalnie, w niekontrolowany sposób (38). UVB może uszkadzać komórki również w innvm mechanizmie. Obniża bowiem w mekinocytach poziom białka pRb (retinoblastoma protein). Ma ono istotne znaczenie w przejściu z fazy Gl do fazy S cyklu komórkowego i jego utrata związana jest z kancerogenezą (33). isadmienia ekspozycja na promieniowanie UV w dzieciństwie została uznana za jeden z głównych zewnętrznych czyn ■ mków odpowiedzialnych za rozwój raków skóry w wieku s tar_szym . Podczas gdy zachorowanie na raka kolczystokomór-'nv 'ego jest ściśle związane z kumulującą się podczas całego -.•cia dawką promieniowania ultrafioletowego, ryzyku roz-°JU raka podstawnokomórkowego i czerniaka wzrasta pod-2as przerywanych (tzw. rekreacyjnych) aie intensywnych Vozycji, często odpowiedzialnych za poparzenie słonecz-^' 35, 36). Narażenie na UV w dzieciństwie, głównie przed " r 7 -. oraz liczba i stopień poparzeń słonecznych, szczegółach z tworzeniem się pęcherzy (2 1), odgrywają znaczącą rolę w rozwoju czerniaka (16, 19). Istnieje również zwiększone, choć w mniejszym stopniu niż w przypadku NRS, zawodowe ryzyko rozwoju MM u osób z dużym narażeniem na promieniowanie UV z racji wykonywanej pracy, jak np. marynarze, rolnicy (12, 39). Ostatnio coraz większą uwagę zwraca się na udział pro- mieniowania UVA w kancerogenezie skórnej. Chociaż UVA (320- 400 nm) jest znacznie mniej mutagenne niż promieniowanie UVB (290-320 nm), ma ono ponad dwudziestokrotnie większą energię promieniowania (13) i przenika głębiej. W znacznym stopniu współuczestniczy więc w potęgowaniu kancerogennego działania promieniowania UVB. W przeciwieństwie do UVB, UVA jest tylko w niewielkim stopniu absorbowane przez DNA. W ten sposób absorpcja tego promieniowania przez inne cząsteczki (endogenne substancje uczulające na światło) wydaje się mieć większe znaczenie. Tworzone pod wpływem działania UVA reaktywne rodniki tlenowe uszkadzają DNA, błony komórkowe oraz inne struktury. Fotochemiczne różnice między UVA i UVB znajdują swoje odbicie w odmiennej odpowiedzi komórek i innym mechanizmie kancerogenezy (13). Coraz więcej dowodów przemawia również za udziałem w etiopatogenezie czerniaka niesłonecznych źródeł promieniowania UV. Wzrost popularności urządzeń emitujących UVA i częstsza ekspozycja na sztuczne źródła promieniowania zarówno kosmetyczne (solana), jak i lecznicze (leczenie z użyciem psorałenów i promieniowania UVA) zwiększają zachorowalność na melanoma malignum (1,4. 25). Poza tym ozonowa warstwa stratosfery chroniąca powierzchnię ziemi przed działaniem promieniowania słonecznego o wyższej energii kwantowej jest stopniowo niszczona w wyniku działalności przemysłowej (zanieczyszczenie powietrza głównie aerozolami). Powoduje to zwiększenie narażenia na promieniowanie (6) oraz zwiększoną zapadalność zarówno na nieczernia-kowe raki skóry, jak i na czerniaka (17). Przy dotychczasowej wiedzy na temat spektrum promieni ultrafioletowych docierających do powierzchni ziemi można ocenić, że utrata 1% warstwy ozonowej stratosfery powoduje wzrost zachorowań na NRS o 2,0% i na czerniaka o 0.6% (34). Poza tym wychwytywane do tej pory przez warstwę ozonową UVC (do 290 nm) dociera do powierzchni ziemi działając najprawdopodobniej synergistycznie z UVA i UVB w procesach kancerogenezy. Promieniowanie ultrafioletowe jest więc niewątpliwie naj- ważniejszym środowiskowym czynnikiem w etiopatogenezie czerniaka. Poza ekspozycją na światło ultrafioletowe, wiele innych wewnętrznych czynników zwiększa ryzyko wystąpienia czerniaka. Należą do nich: wiek i stan immunologiczny ustroju, fototyp skóry, zdolność do opalania się i podatność na oparzenie, obecność oraz liczba łagodnych i atypowych znamion melanocytowych, a takie piegów, występowanie rodzinne lub wcześniejsze występowanie u danej osoby raka skóry (12. 21). Najbardziej narażone na rozwój czerniaka są osoby o jasnej karnacji, włosach blond lub rudych, jasnych oczach, trudno opalające się i łatwo ulegające poparzeniu na słońcu. Są to osoby z I i 2 typem skóry wg Fitzpatncka. U osób o skórze brązowej (Hindusi) lub czarnej (Murzyni) czerniak występuje stosunkowo rzadziej niz u osób rasy bia-

lej. Poza tym występuje on u tych osób głównie na stopach i dłoniach, a więc w miejscach, gdzie jest najmniej barwnika, co przemawia za protekcyjną rolą melaniny w rozwoju czer- niaków. Za rolą czynników genetycznych w powstawaniu czernia- ka świadczą: rodzinne występowanie (około 10%), pojawia- nie się nowotworu u monozygotycznych bliźniąt oraz stwier- dzane aberracje chromosomalne (5). Coraz większy nacisk kladzie się na genetyczną podatność na rozwój czerniaka. Wykazano, że osoby z czerniakiem w porównaniu z grupą kontrolną wykazują zwiększoną wrażliwość mutagenną (na czynniki powodujące mutację) (11). Wrodzona podatnos'ć na rozwój nowotworu może również wynikać z uwarunkowanej konstytucjonalnie upośledzonej zdolności naprawczej po- promiennych uszkodzeń DNA (29). U osób z genetycznie uwarunkowanym defektem endonukleazy (dziedziczenie au- tosomalne recesywne) w przebiegu xerodcnn pigmentosum ob- serwuje się 1000-krotnie częstsze występowanie czerniaka niż w populacji osób zdrowych (10). Czerniak jest nowotworem immunogennym. Świadczą za tym powstające przeciwciała skierowane przeciwko glikopro- teinowym antygenom na powierzchni komórek nowotworo- wych, mające zdolność reagowania z własnym guzem lub krzyżowo z czerniakami innych osób. Poza tym stwierdza się obecność limfocytów T, swoiście reagujących z komórkami nowotworowymi in vitro oraz limfocyty cytotoksyczme nieswoiste. Immunogenny charakter melanoma małignum potwierdza zdolność całkowitej samoistnej regresji. Istnieją przypadki, w których pomimo stwierdzanych przerzutów w węzłach chłonnych lub narządach wewnętrznych nie udało się wykryć pierwotnego ogniska czerniaka. O znaczeniu me- chanizmów immunologicznych w patogenezie MM świadczy też nawet 5-krotny wzrost zachorowań w przebiegu immuno- supresji. Czerniaki występują znacznie częściej u osób po prze- szczepach narządów- poddawanych immunosupresji (głównie po przeszczepach nerek) oraz u chorych na AIDS (32). Poza tym wysiew znamion barwnikowych, często atypowych, mo- gący poprzedzać rozwój czerniaka może być związany z im- munosupresją lub miejscowym urazem skóry (28). Poza wymienionymi czynnikami rozpatruje się również udział wirusów w rozwoju czerniaka (14). Związek ryzyka rozwoju czerniaka z zakażeniem retrowirusami oraz wirusa- mi HPV {Humań papilloma virus) nadal nie jest jasny. Wirus HPV jest obecny w około 58% przypadków czerniaka w III i IV stopniu zaawansowania i koreluje z ich szybką progresją (15). HPV może służyć jako kofaktor w rozwoju czerniaka i może modulować bardziej złośliwy i agresywny fenotyp w komórkach czerniaka zawierających wirus HPV (15). Częstsze występowanie czerniaka u kobiet z dysplazją szyjki macicy może sugerować związek HPV z czerniakiem. Także wspó- łdziałanie UV i HPV odgrywa istotną rolę w powstawaniu raków skóry. Ostatnio wykazano tez obecność retrowirusa RHV (Rescued human virus) w komórkach czerniaka oraz neu- tralizujących przeciwciał przeciwko antygenom RHV w su- rowicy chorych na czerniaka (5), co potwierdzałoby udział czynników biologicznych w rozwoju tego guza. Istnieją liczne kontrowersje co do wpływu hormonów na rozwój melanoma. Czerniaki mogą uaktywniać się w okresie pokwitania, ciąży i połogu oraz przyjmowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Część autorów nie potwierdza tych obserwacji (5, 22). W patogenezie czerniaka sugeruje się rolę licznych zwją7,, ków chemicznych, za czym przemawia częste występowanie tego guza u ludzi z obszarów wysoko uprzemysłowionych. Udowodniono, że chlorek winylu stanowi istotny czynnik ryzyka rozwoju melanoma małignum. Pomimo wielu dobrze udokumentowanych badań etiopa- togeneza MM nie została dotychczas w pełni wyjaśniona. Piśmiennictwo 1. Armstrong B.K., KrickerA.: Skincancer. Dermatol. Clin. 1995, 13(3), 583-594. 2. Ashfag A., Marghoob MD.: Ryzyko związane z zespołem znamion atypowych. Medycyna po Dyplomie 2o00, 9, 4, 96-106. 3. Autier P.: Skin cancers and environmental factors. Rev. Med. Brux. 1998, 19(4), A346-350. 4. Autier P., Dore J.F.. Lejeune F, Koelmel K.F. i wsp.: Cutaneous malignant melanoma and exposure lo sunlamps or sunueds: an EORTC muliicenter case-con;rol study in Belgium, France and Germany. EORTC Melanoma Cooperative Group. Int. J. Cancer. 1994, 58(6), 809-813. 5. Balch CM. i wsp.: Cutaneous Melanoma. J.B. Lippincott Company, Philadelphia 1992. 6. Beissert S., Granstein R.D.: UV-induced cutaneous photobiology. Crit. Rev. Biochem. Mol. Biol. 1996, 31(5-6), 381-404. 7. Bentham G., Aase A.: Incidence of malignant melanoma of the skin in Norway, 1955-1989: associations with solar ultraviolet radiation, mcome and holidays abroad. Int. J. Epidemiol. 1996,25(6), 1132-1138. 8. Catiaruzza M.S.: The relationship bstween melanoma and continucus or intermirtent exposu'a to UV radiation. Arch. Dermatol. 2O00. 135, 773-774. 9. Chana J.S.. Wilson G.D.. Cree I.A., Alexander R.A. i wsp.: c-myc, p53. and Bcl-2 expression tend clinical outeome in uveal melanoma Br. J. Ophihalmol. 1999, 83(1), 110-114. 8. Cleaver J.E.: Common pathways for ultraviolet skin carcinogenesis in the repair and replication defective groups of xeroderma pigmentosum. J. Dermatol. Sci. 2000, 23(1), 1-11. 9. Cloos J., Willems E.M., van Warmerdam J.M., Braakhuis B.J. i wsp.: Mutagen sensitivity in common cutaneous malignant melanoma and dysplastic naevus syndrome. Melanoma Res. 1999, 9(3), 292-296. 10. Cummings S.R., Tripp M.K., Hermann N.B.: Approaches to the prevention and control of skin cancer. Cancer Metastasis Rev. 1997. 16(3-4), 309-327. 13. de Gruijl F.R.: Photocarcinogenesis: UVA vs UVB. Methods Enzymol. 2000, 319, 354-366. 11. Dooley T.P.: Recent advances in cutaneous melanoma oncogenesis research. Oncol. Res. 1991, 6(1), 1-9. 12. Dreau D., Culberson C, Wyatt S., Holder W.D. Jr.: Human papilloma virus in melanoma biopsy specimens and its relation to melanoma progression. Ann Surg. 2000, 231(5), 664-671. 13. Elwood J.M. i wsp.: Cutaneous melanoma in relation to intermittent and constant sun exposure - the Western Canada melanoma study. Int. J. Cancer. 1S85, 35, 427-431. 14. Gloster H.M. Jr., Brodland D.G.: The epidemiologyof skincancer. Dermatol. Surg. 1996, 22(3), 217-226. 15. Harris CC: p53: at the crossroads of molecular carcinogenesis and molecular epidemiology. J. Investig. Dermatol, Symp. Proc. 1996, 1(2). 115-118. 16. Katsambas A., Nicolaidon E.: Cutaneous malignant melanoma and sun exposure. Recent developments in epidemiology. Arch. Dermatol. 1996, 132, 444- 450. 17. Kvam E., Tyrrell R.M.: Induction of oxidative DNA base damage in human skin cells by UV and near visible radiation. Carcinogenesis 1997, 18(12). 2379-2384. 18. MacKie R.M.: Incidence. risk factors and prevention of melanoma.